เภสัชวิทยารักษาโรคพาร์กินสัน

วัตถุประสงค์ของการบำบัดทางเภสัชวิทยาของโรคพาร์กินสันคือการแทนที่การขาดโดปามีนในระดับ striatum ซึ่งเป็นการเลียนแบบการกระตุ้นทางสรีรวิทยา เป็นที่ทราบกันดีว่าการรักษาหลัก ๆ นั้นประกอบด้วย levodopa ซึ่งมีหน้าที่ในการ เพิ่มความเข้มข้นของโดปามีนในสมอง

ผลในเชิงบวกของ levodopa มุ่งเน้นไปที่อาการของโรคมอเตอร์ แต่บ่อยครั้งที่ยาตัวนี้มีหน้าที่รับผิดชอบต่อการเริ่มต้นของ dyskinesias ที่กล่าวถึงในย่อหน้าก่อนหน้า นี่คือเหตุผลที่เรามักจะเลื่อนการรักษาด้วย levodopa ให้มากที่สุด

น่าเสียดายที่ทุกวันนี้การรักษาโรคพาร์คินสันยังคงมีอาการและไม่สามารถนำไปสู่การบรรเทาโรคได้

ยาเสพติด

สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม: ยารักษาโรคพาร์กินสัน

ยาที่ใช้มากที่สุด จะอธิบายไว้ด้านล่าง:

• Levodopa : (L-3, 4-dihydroxyphenylalanine หรือ L-dopa) เป็นสารตั้งต้นทางสรีรวิทยาของโดปามีนและด้วยเหตุนี้จึงสามารถปรับปรุงอาการของโรคพาร์คินสัน น่าเสียดายที่ผลข้างเคียงของมอเตอร์และไม่ใช่มอเตอร์นั้น จำกัด ศักยภาพการรักษาของมันอย่างมาก แม้จะมีทุกอย่างหลังจากผ่านการใช้งานทางคลินิกมา 40 ปี แต่ก็ยังคงเป็นการรักษาที่เหมาะสมที่สุดสำหรับโรคพาร์กินสัน โดยทั่วไปแล้วจะมีการรับประทานและส่วนหนึ่งของการดูดซึมอยู่ในระดับใกล้เคียงของลำไส้เล็กส่วนต้นซึ่งต้องขอบคุณระบบการขนส่งที่ใช้งานอยู่มันจะไปถึงกระแสเลือด ในการแพร่กระจายเข้าสู่ระบบประสาทส่วนกลางเลโวโดปาต้องข้ามสิ่งกีดขวางเลือดสมอง สิ่งนี้ได้รับอนุญาตจากระบบการขนส่งที่ขึ้นกับโซเดียมซึ่งเป็นที่น่าพึงพอใจและทั่วไปกับกรดอะมิโนอะโรมาติกอื่น ๆ

  ระดับของการดูดซึมในลำไส้ขึ้นอยู่กับประเภทของสูตรที่ใช้ (แท็บเล็ตหรือรูปแบบของเหลว) แต่ยังขึ้นอยู่กับระดับของการบรรจุในกระเพาะอาหารและตะกอน มี ปัจจัย จำกัด ที่สามารถส่งผลเสียต่อการผ่านเข้าไปในระบบประสาทส่วนกลางเช่นอาหารที่มีโปรตีนสูง (เนื่องจากการแข่งขันที่เกิดขึ้นระหว่างกรดอะมิโนอื่น ๆ ในลำไส้และเลโวโดปา) ตัวอย่างเช่นปัจจัย จำกัด อื่น ๆ อาจเป็นการออกกำลังกายเพราะจะช่วยลดการไหลเวียนของเลือด mesenteric, อายุของแต่ละบุคคล (ตัวอย่างเช่นในผู้สูงอายุ levodopa ถูกดูดซึมมากขึ้น) และความเร็วในการเคลื่อนที่ของแท็บเล็ตในลำไส้ ในที่สุดการลดความเร็วของการเทตะกอนในกระเพาะอาหารและการบริโภคยา anticholinergic ทำให้เกิดความล่าช้าในการไปถึงอัตราพลาสมาของ levodopa

  หลังจากการดูดซึม levodopa จะหายไปอย่างรวดเร็วจากกระแสเลือดและส่วนใหญ่จะถูกเผาผลาญไปยังระดับรอบข้างโดย dopa-decarboxylases ซึ่งพบในตับลำไส้และเส้นเลือดฝอย ตอนนี้เป็นที่ทราบกันแล้วว่าโดปามีนต่างจาก L-dopa ซึ่งไม่สามารถข้ามกำแพงสมองเลือดเนื่องจากโครงสร้างทางเคมี ที่เหลืออยู่ในระดับอุปกรณ์ต่อพ่วงมันทำให้เกิดผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์เช่นคลื่นไส้อาเจียนและความดันเลือดต่ำมีพยาธิสภาพ สิ่งนี้จะเพิ่มปริมาณของ levodopa เพื่อให้ได้ประโยชน์ในการรักษา

  เพื่อที่จะเอาชนะปัญหานี้ได้มีการกำหนด ตัวยับยั้งส่วนต่อพ่วง dopa-decarboxylase เช่น beserazide และ carbidopa ซึ่งจะต้องมีการจัดการร่วมกับ levodopa เพื่อปรับปรุงการดูดซึมและส่งผ่านเข้าไปในระบบประสาทส่วนกลาง สารยับยั้งเหล่านี้จึงอนุญาตให้ลดปริมาณยาที่ใช้ต่อวัน เนื่องจาก เพียง 1-3% ของ levodopa ที่ได้รับยาสามารถเข้าถึงระบบประสาทส่วนกลาง (ซึ่งจะถูกเปลี่ยนเป็นโดปามีน) จำนวนที่มีอยู่เพื่อดำเนินการในระดับ striatum นั้นเล็กมาก ดังนั้นจึงมี การเตรียมการปลดปล่อยช้า เพื่อปรับปรุงคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาของผลิตภัณฑ์ยา สูตรเหล่านี้ช่วยให้รักษาระดับโดปามีนที่เสถียรที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้และลดความผันผวนของมอเตอร์ของผู้ป่วยที่ได้รับผลกระทบจากโรคพาร์กินสัน ข้อได้เปรียบหลักของยาเสพติดช้าเหล่านี้คือพวกเขาเพิ่มผลกระทบของยาเสพติดและปรับปรุงการเคลื่อนไหวในเวลากลางคืนและตอนเช้า สูตรการปลดปล่อยช้าสองหลักคือ Madopar ®ประกอบด้วย levodopa และ beserazide ในอัตราส่วน 4: 1 และ Sinemet ®ซึ่งประกอบด้วยการผสมผสานของ levodopa และ carbidopa ในการรวมกัน 4: 1

  นอกจากนี้ยังมีการเตรียมการที่มีการดูดซึมอย่างรวดเร็วเช่น Madopar ที่ ละลายในน้ำ มันไปถึงไซต์การดูดซึมอย่างรวดเร็วและอนุญาตให้แก้ไขช่วงเวลา "ปิด" ที่เรียกว่า ข้อดีอย่างหนึ่งของการเตรียมการประเภทนี้คือความจริงที่ว่ามันสามารถใช้ในผู้ป่วยที่มีปัญหาการกลืนและให้การตอบสนองที่รวดเร็ว

  สูตรประเภทอื่น ๆ ที่ levodopa สามารถใช้ในการรักษาอาจแตกต่างกันไปตามผู้ป่วยแต่ละรายขึ้นอยู่กับผลข้างเคียงที่เกิดขึ้นในแต่ละบุคคล มีการเรียกคืนว่าการเตรียมยาที่อนุญาตให้มี การจัดการผิวหนังของเลโวโดปา ได้รับการจดสิทธิบัตรเมื่อเร็ว ๆ นี้ การเตรียมการนี้จะสามารถให้การรุกอย่างต่อเนื่องของยาผ่านทางผิวหนังรักษาความเข้มข้นของมันในกระแสเลือดและทำให้เกินขีด จำกัด เนื่องจากการบริหาร levodopa ไม่ต่อเนื่อง

  บุคคลที่ทุกข์ทรมานจากโรคพาร์กินสันตามการรักษาด้วย levodopa ใช้ช่วงเวลาแรกที่เรียกว่า "การ รักษาฮันนีมูน " ซึ่งกินเวลาตั้งแต่ 2 ถึง 5 ปีซึ่งการบำบัดเกือบทั้งหมดควบคุมอาการและบุคคลที่เล่น เกือบปกติชีวิต ในความเป็นจริงยานี้มีประสิทธิภาพในการทนทุกข์ทรมานจากโรคพาร์คินสันโดยไม่คำนึงถึงระยะเวลาความรุนแรงและอายุที่เริ่มมีอาการของโรค ต่อจากนั้นอย่างไรก็ตามมีระยะที่มีประสิทธิภาพลดลงของ levodopa ดังนั้นจึงมีการทำให้รุนแรงขึ้นอาการของโรค อย่างไรก็ตามแม้กระทั่งทุกวันนี้เมื่อเทียบกับการรักษาด้วยโดปามีนอื่น ๆ การรักษาด้วยโดปามีนทดแทนด้วยเลโวโดปายังมีความเกี่ยวข้องกับการปรับปรุงการทำงานของมอเตอร์และการชะลอตัวของความพิการ นอกจากนี้ levodopa เป็นหนึ่งในยาที่ดีที่สุดที่ยอมรับโดยเฉพาะในผู้สูงอายุ

ยาอีกประเภทหนึ่งที่ใช้ในการรักษาโรคพาร์กินสันคือ โดปามีน - อะโก นิสต์ซึ่งกระตุ้นตัวรับโดปามีนที่อยู่ในระดับโพสต์ - ไซแนปส์โดยตรงโดยไม่ต้องเปลี่ยนเป็นโดปามีนมาก่อน ยาเหล่านี้แสดงโดยกลุ่มโมเลกุลที่ต่างกันซึ่งแบ่งย่อยตามโครงสร้างทางเคมีของพวกมันออกเป็นสองกลุ่มย่อยคือ ergoline และ non-ergoline เรามาดูรายละเอียดกันดีกว่า

• Bromocriptine เป็นที่รู้จักกันในชื่อทางการค้า PARLODEL ®: มันเป็นอัลคาลอยด์ของ ergotamine ซึ่งกระตุ้นส่วนใหญ่ D2, serotonergic และตัวรับ noradrenergic ของก้านสมอง การใช้ยานี้เกิดขึ้นทางปากโดยมีการดูดซึมอย่างรวดเร็ว การขับถ่ายเกิดขึ้นในน้ำดี bromocriptine เพียงครั้งเดียวก็เพียงพอที่จะทำให้ผู้ป่วยได้รับการปรับปรุงทางคลินิกใน 30 ถึง 60 นาทีหลังการบริหาร ดังนั้นจึงเป็นยาที่มีประสิทธิภาพทั้งในขนาดต่ำและสูงซึ่งการปรากฏตัวของผลข้างเคียงขึ้นอยู่กับขนาดของยา ในบรรดาผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุดของ bromocriptine มีอาการคลื่นไส้, อาเจียน, ความดันเลือดต่ำมีพยาธิสภาพ, ภาพหลอน, ความสับสนทางจิต, vasospasm ที่แขนขา เมื่อเทียบกับการรักษาด้วยยาการใช้งานร่วมกับ levodopa จะดีกว่า
• Lisuride (DOPERGIN ®, CUVALIT ®): เป็นอัลคาลอย ergis กึ่งสังเคราะห์กึ่งน้ำที่ละลายในน้ำซึ่งช่วยกระตุ้นตัวรับ D2 post-synaptic ใน striatum มันยังทำหน้าที่เป็นปรปักษ์บางส่วนของ D1 และตัวเอกที่อ่อนแอต่อ 5HT หลังการซิงก์ นอกจากนี้ในกรณีนี้การบริหารช่องปากมีการวางแผนและยาเสพติดที่โดดเด่นด้วยการดูดซึมที่ดี ผลจะอยู่ได้นาน 2-4 ชั่วโมง Lysuride ใช้ในการรับประทานทั้งในการรักษาและร่วมกับยาอื่น ๆ และมีประสิทธิภาพมากในการลดอาการของโรคพาร์คินสันรวมถึงการสั่น ไลโซไรด์ยังสามารถใช้ใต้ผิวหนังหรือทางหลอดเลือดดำส่งผลให้ความผันผวนของมอเตอร์ลดลงและผลข้างเคียง

  ในขณะที่การปรากฏตัวของโดพามีน presynaptic เป็นสิ่งจำเป็นเนื่องจากการกระทำของ bromocriptine การกระทำของไลโซไรด์เป็นอิสระ

• Pergolide (NOPAR®): อนุพันธ์ ergol กึ่งสังเคราะห์โครงสร้างคล้ายกับ bromocriptine แต่มีระยะเวลานานของการกระทำ (มากกว่า 16 ชั่วโมง) Pergolide ช่วยกระตุ้น D2 และอ่อนลงเช่นกัน D1 และสิ่งนี้ช่วยปรับปรุงประสิทธิภาพของมันเพราะมันมีผลในเชิงบวกต่อความผันผวนของมอเตอร์ อย่างไรก็ตามเมื่อเวลาผ่านไปดูเหมือนว่า pergolide จะสูญเสียประสิทธิภาพซึ่งอาจเกิดจากกลไกการควบคุมตัวรับ dopaminergic
• Cabergoline (CABASER®, DOSTINEX®): ergoline ตัวเอกของตัวรับ D2 และ D1 และตัวรับ 5HT ตัวอ่อน มันมีครึ่งชีวิตตั้งแต่ 24 ถึง 65 ชั่วโมงดังนั้นข้อได้เปรียบคือการรักษาระดับยาให้คงที่และยาวนาน ใช้สำหรับการบริหารช่องปากซึ่งมีการดูดซึมที่ดีในทางเดินอาหาร มันมีประโยชน์โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อได้รับร่วมกับ levodopa เพราะทั้งสองยาเสพติดทำให้เกิดการลดลงของระยะเวลา "ปิด" ซึ่งเป็นประโยชน์อย่างยิ่งในขั้นตอนขั้นสูงของโรคพาร์กินสัน มีการตั้งข้อสังเกตว่าการรักษาด้วยยานั้นมีประสิทธิภาพในระยะแรกของโรคแม้ว่าหลังจากห้าปีที่ผ่านมาผู้ป่วยประมาณ 64% ต้องการการใช้ cabergoline ร่วมกับ levodopa
• Apomorphine : ตัวเลือกเฉพาะของ D1 และ D2 receptors การบริหารใต้ผิวหนังหรือทางหลอดเลือดดำและมีความเกี่ยวข้องกับปริมาณเล็ก ๆ ของ levodopa มันมีครึ่งชีวิต 40-50 นาทีผลปรากฏออกมาอย่างรวดเร็วและใช้เวลา 45-90 นาที Apomorphine ยังใช้สำหรับการทดลองทางคลินิกเพื่อวินิจฉัยกลุ่มอาการพาร์กินสัน ที่จุดเริ่มต้นของการรักษาผลข้างเคียงเช่นคลื่นไส้, อาเจียน, อาการง่วงซึมและความดันเลือดต่ำอาจเกิดขึ้นซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมมันถูกใช้โดยทั่วไปร่วมกับ Domperidone ซึ่งเป็นศัตรูที่เลือกของตัวรับ D2 ต่อพ่วงกับการกระทำต่อต้าน
• Ropinirole (REQUIP ®): ตัวเอกเลือกที่มีศักยภาพของตัวรับ D2 และ D3 ด้วยครึ่งชีวิตประมาณหกชั่วโมง ถึงความเข้มข้นในพลาสมาใน 90 นาที การดูดซึมในช่องปากเป็นไปอย่างรวดเร็วและยานี้มีการดูดซึมได้ 55% เนื่องจากเป็นไปตามการเผาผลาญของตับในระยะแรก มันทนได้ดีมากและมีประสิทธิภาพทั้งในระยะเริ่มต้นซึ่งใช้เป็นยาเดี่ยวและในระยะสูงของโรคพาร์คินสันซึ่งใช้ร่วมกับเลโวโดปา
• Pramipexole (MIRAPEX ®): ตัวเลือกแบบพิเศษสำหรับตัวรับ D3 มันถูกนำมาใช้รับประทานและมีการดูดซึมที่ดีในระดับระบบทางเดินอาหาร ยานี้มีครึ่งชีวิต 8-12 ชั่วโมงและมีการดูดซึมได้มากกว่า 90% การรักษาด้วย Levodopa และ pramipexole ในระยะขั้นสูงของโรคทำให้เกิดอาการของโรคพาร์กินสันลดลง 27-30% ถึงแม้ว่ายาจะมีความทนทานดี แต่ก็มีผลข้างเคียงต่าง ๆ เช่นอาการง่วงนอนคลื่นไส้ความดันเลือดต่ำและภาพหลอน

มันยังแสดงให้เห็นว่าโดปามีนบางคนดูเหมือนจะมีคุณสมบัติในการป้องกันระบบประสาทในทางปฏิบัติพวกเขาดูเหมือนจะชะลอการพัฒนาของ neurodegeneration แต่ไม่มีการขจัดสาเหตุของโรค

สรุปได้ว่ายาโดปามีน - อะโกนิสต์มีประสิทธิภาพปานกลางและอาการมอเตอร์ช้า ปัญหาจะถูกกำหนดโดยความจริงที่ว่าพวกเขาทำให้เกิดผลข้างเคียงเช่นความผิดปกติของระบบทางเดินอาหาร, โรคหัวใจและหลอดเลือด, พังผืด, อาการง่วงซึมและเมื่อเทียบกับ levodopa, ความถี่ที่มากขึ้นของปัญหาทางจิตเวช มีการตั้งข้อสังเกตว่าการใช้ยาเหล่านี้ดูเหมือนว่าจะเกี่ยวข้องกับความผิดปกติของการควบคุมแรงกระตุ้นเช่นการพนันทางพยาธิวิทยา, hypersexuality และความผิดปกติของการรับประทานอาหารที่ไม่สามารถควบคุมได้ซึ่งเกิดขึ้นในประมาณ 13-17% ของ ผู้ป่วยที่ใช้การรักษานี้ ด้วยเหตุนี้การรักษาเริ่มต้นด้วยปริมาณต่ำและจากนั้นไปที่ปริมาณที่สูงขึ้นเรื่อย ๆ ค่อยๆ

ในบรรดายาสำหรับรักษาโรคพาร์กินสันนั้นยังมี สารยับยั้ง monoamine oxidase MAOs (monoamine oxidase) เป็นเอ็นไซม์ที่อยู่ในเยื่อหุ้มชั้นนอกของไมโตคอนเดรียที่มีหน้าที่ในการเร่งการออกซิเดทีออกซิเดชั่นของเอมีนจากภายนอกและเอมีนรวมทั้งโดปามีนเซโรโทนิน MAOs สามารถมีอยู่ใน 2 isoforms: MAO-A ซึ่งตั้งอยู่ในปลายประสาท adrenergic และ serotoninergic ทั้งในส่วนกลางและรอบนอกและ MAO-B ประกอบด้วย isoenzymes ส่วนใหญ่ที่แสดงในสมองและในปมประสาทฐาน พวกเขามีหน้าที่ในการแปลงโดปามีนเป็นกรด 3, 4-dihydroxyphenylacetic ที่ไม่ทำงาน ดังนั้นการลดลงของโดพามีน catabolism โดย MAOs สามารถทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของโดปามีนเสียง โดยเฉพาะอย่างยิ่งสารยับยั้งการคัดเลือกของ MAO-B isoforms ดูเหมือนจะดีกว่าสำหรับการรักษาโรคพาร์กินสัน นอกจากนี้ยังได้แสดงให้เห็นว่าการยับยั้ง isoenzymes ดังกล่าวช่วยลดการก่อตัวของเปอร์ออกไซด์ที่เกิดจากการเผาผลาญของโดปามีนและการผลิตอนุมูลอิสระและความเครียดออกซิเดชั่นในระดับของสารสีดำ

ยาที่ใช้มากที่สุดเช่น MAO-B inhibitors คือ:

• เซลีลีน, DEPRENYL ®, JUMEX ® เซลีลีนแสดงให้เห็นว่าชะลอการลุกลามของโรคพาร์คินสันโดยลดปริมาณของเลโวโดปาลง นอกจากนี้ยังมีประสิทธิภาพสำหรับอาการมอเตอร์ในระยะแรกของโรค อย่างไรก็ตามการปรับปรุงไม่ได้อยู่ตลอดเวลา
• Rasagiline เป็นยาที่แสดงให้เห็นว่ามีฤทธิ์ในการป้องกันไม่ได้เกิดจากการยับยั้ง MAO-B

ยาประเภทอื่นที่ใช้สำหรับโรคพาร์คินสันนั้นได้รับจาก สารยับยั้ง catechol-O-methyltransferase (COMT), เอนไซม์ที่แพร่หลายในสิ่งมีชีวิตที่พบมากที่สุดในไซโตพลาสซึมและในพลาสมาเมมเบรนของเซลล์โพสต์ synaptic COMTs มีส่วนเกี่ยวข้องในการเผาผลาญกลางของโดปามีนและในเมแทบอลิซึมของเลโวโดปาดังนั้นการยับยั้งของพวกเขาทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นอย่างมากในระดับ L และ DOPA รอบนอกและส่วนกลาง

สารยับยั้ง COMT ใช้ในการรักษาผู้ป่วยที่เป็นโรคพาร์กินสันซึ่งแสดงการตอบสนองที่ผันผวนต่อ levodopa เนื่องจากความสามารถในการรักษาระดับโดปามีนในพลาสมาที่มีเสถียรภาพมากขึ้น เหล่านี้รวมถึง Entacapone หรือ COMTAN ®และ Tolcapone หรือTASMAR®

การขาดโดพามีนซึ่งเป็นปกติของโรคพาร์คินสันทำให้เกิดภาวะสมาธิสั้น cholinergic ด้วยเหตุนี้ ยา anticholinergic จึงเป็น ยา ตัวแรกที่ใช้ในการรักษาภาวะขาดดุลยานยนต์ที่เชื่อมโยงกับโรค การกระทำของยาเหล่านี้ดูเหมือนจะมีความสัมพันธ์กับความไม่สมดุลที่สร้างขึ้นระหว่าง acetylcholine และโดปามีนใน striatum อย่างไรก็ตามยาเหล่านี้มีประสิทธิภาพทางคลินิกเล็กน้อยโดยส่วนใหญ่มุ่งไปที่ความฝืดของกล้ามเนื้อและการสั่นสะเทือนในขณะที่แสดงผลค่อนข้างต่ำต่อ akinesia และความบกพร่องทางโครงสร้าง ในบรรดา anticholinergics ที่ใช้มากที่สุดคือARTANE®, AKINOETON®, DISIPAL®และKEMADRIN®

คู่อริ Glutamatergic ยังได้รับการศึกษาเป็นยาที่มีศักยภาพสำหรับการรักษาโรคพาร์กินสัน ในความเป็นจริงการสูญเสียของโดปามีนที่เกิดขึ้นในโรคยังสามารถทำให้เกิดกลูตามาเทกติกไฮโดรแอคทีฟใน NMDA และตัวรับที่ไม่ใช่ NMDA ที่อยู่ในฐานปมประสาท สมาธิสั้นนี้มีผลต่อการขาดดุลมอเตอร์ของโรคพาร์กินสัน ในบรรดายาเหล่านี้เราพบ amantadine หรือ MANTADAN ®ซึ่งทำงานโดยการปิดกั้นตัวรับ NMDA ของกลูตาเมตและโดยการกระตุ้นการปล่อยโดปามีน

ในที่สุดก็มีการแสดงให้เห็นว่าตัวรับ adenosine และโดปามีนมีปฏิสัมพันธ์ในปมประสาทฐานในทางตรงกันข้ามดังนั้นโดยการปิดกั้น adenosine A2A ตัวรับการตอบสนองโดพามีนสื่อขยาย นอกจากนี้ยังพบว่าตัวรับ A2A มีการแปลร่วมกับตัวรับ dopaminergic D2 ในเซลล์ประสาท striatum-pale สำหรับการรักษาโรคพาร์กินสันจึงมีการเสนอ ตัวรับ A2A (istradefillin) คู่อริ