ลิ

บทบาททางชีววิทยา

เป็นคำที่บ่งบอกถึงตัวเอง endothelin เป็นตระกูลเปปไทด์ที่ถูกหลั่งออกมาจากเซลล์บุผนังหลอดเลือด การกระทำของพวกเขาคือ vasoconstrictive และความดันโลหิตสูงอย่างชัดเจน

สรีรวิทยาของ Endothelium

โดยรวมแล้วเซลล์บุผนังหลอดเลือดนั้นประกอบไปด้วยเยื่อบุชั้นในสุดของหลอดเลือดจึงเป็นตัวแทนขององค์ประกอบที่ติดต่อระหว่างเลือดและผนังหลอดเลือด อินเทอร์เฟซนี้ซึ่งครั้งหนึ่งเคยถูกกล่าวถึงเป็นเพียงการปกปิดปัจจุบันได้รับการอธิบายว่าเป็นอวัยวะที่แท้จริงมีพลังและซับซ้อน ในบรรดาสารที่รู้จักกันดีที่สุดที่หลั่งจาก endothelium ประมาณ 3 กิโลกรัมในสิ่งมีชีวิตขนาดกลางเราจำได้ว่า:

• ไนตริกออกไซด์: ก๊าซที่ปล่อยออกมาอย่างรวดเร็วเพื่อตอบสนองต่อสิ่งกระตุ้น vasodilatory ต่างๆและปิดการใช้งานภายในไม่กี่วินาทีทำการกระทำ vasodilating จากนั้นความดันโลหิตตกและยับยั้งการผลิต ET-1
• Endothelin (ET-1): เปปไทด์ที่มีการกระทำ vasoconstrictive ดังนั้นความดันโลหิตสูงซึ่งเพิ่มขึ้นอย่างช้าๆและกินเวลาตั้งแต่นาทีถึงชั่วโมง การสังเคราะห์ยังดูเหมือนว่าจะเพิ่มไนตริกออกไซด์ซึ่งจะช่วยลด vasoconstriction ที่เกิดจาก endothelin โดยมีผลสมดุล
• Prostacyclines (PGI2): ยับยั้งการรวมตัวของเกล็ดเลือดและทำหน้าที่เป็น vasodilators

โดยปกติจะมีความสมดุลระหว่างปัจจัย vasoconstrictive และ vasodilatory แต่เมื่อ endothelin ถูกสังเคราะห์ในปริมาณที่มากเกินไปมันก่อให้เกิดการโจมตีของความดันโลหิตสูงและโรคหัวใจ

ปัจจุบันมีการรู้จัก ไอโซฟอร์มเอนโดลินสามอัน

Endothelin-1 (ET-1) เป็นเปปไทด์ของกรดอะมิโน 21 ชนิด: มันเป็นเพียงตัวเดียวหรือในกรณีใด ๆ ที่ไอโซฟอร์มหลักสังเคราะห์โดยเอนโดเธเลียมที่แยกได้เป็นครั้งแรกโดยยานากิซาว่าในปี 1988 มันถูกสังเคราะห์ไปยังระดับที่น้อยกว่าโดยกล้ามเนื้อเรียบลำไส้และต่อมหมวกไตและในปริมาณที่ดีเช่นกันโดยไตและสมอง

ในอีกทางหนึ่ง ET-2 และ ET-3 endothelins เป็นเปปไทด์ประกอบด้วยกรดอะมิโน 21 ตัวสังเคราะห์ในไซต์อื่น ๆ ของร่างกาย: ET-2 มีการกระจายน้อยมากและส่วนใหญ่อยู่ในไตและลำไส้ ET-3 มีความเข้มข้นในสมองปอดลำไส้และต่อมหมวกไต

การสังเคราะห์และหน้าที่ทางชีวภาพ

การ สังเคราะห์ของ ET-1 ที่ แสดงในแผนผังมีความซับซ้อนมาก: มันเริ่มต้นจากโมเลกุลตั้งต้นขนาดใหญ่ preproendothelin ซึ่งจากนั้นจะผ่านชุดของการแทรกแซงของเอนไซม์ที่ลดลงเป็น "endothelin ใหญ่" (ET ขนาดใหญ่) และจากนั้น - โดยการกระทำของเอนโดทีลีนคอนเวอร์เตอร์เอนไซม์ (ECE-1 หรือ เอ็นโดทีลินแปลงเอนไซม์ ) - เป็น เอนโทเทน 1 (ET-1)

การสังเคราะห์ของ endothelin-1 ถูกกระตุ้นโดยปัจจัยหลายอย่างด้วยการกระทำ vasoconstrictive ที่ปล่อยออกมาในระหว่างการชอกช้ำหรือรัฐการอักเสบ

thrombin, angiotensin II, catecholamines, vasopressin, bradykinin, hypoxia, cytokines โปรอักเสบ (interleukin-1, เนื้องอกของเซลล์เนื้อร้ายปัจจัย-α)

ในขณะที่มันถูกยับยั้งโดย:

ไนตริกออกไซด์, เปปไทด์ natriuretic, เฮ, PGE2, PGI2, ความเครียดการไหลสูง

ฟังก์ชั่น

นอกจากคุณสมบัติ vasoconstrictive ที่มีศักยภาพส่วนใหญ่จ่าหน้าถึงหลอดเลือดหัวใจ, ไตและเรือสมองที่มีความเข้ม 10 เท่าสูงกว่า angiotensin - endothelin 1 ยังมีการกระทำ:

• บวก inotropic ในหัวใจ (มันจะเพิ่มแรงหดตัว)
• ของการกระตุ้นการเพิ่มจำนวนเซลล์ที่มีผล mitogenic ในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด
• modulator ของกิจกรรมของระบบ sympathetic และระบบ renin angiotensin

ความหมายทางคลินิก

ภายใต้เงื่อนไขทางสรีรวิทยาความเข้มข้นของเลือดของ ET-1 ค่อนข้างต่ำและในกรณีใด ๆ ที่ต่ำกว่าที่สามารถออกแรงกระทำ vasoconstrictive Endothelin มีบทบาทสำคัญในการบำรุงรักษา basal tone basal โดยทำหน้าที่ประสานกับปัจจัยอื่น ๆ

นอกเหนือจากการเพิ่มความดันโลหิตแล้ว entotelin-1 ยังมีบทบาทสำคัญในการอักเสบและไขมันในหลอดเลือด ในความเป็นจริงการเพิ่มระดับพลาสม่าขนาดใหญ่ในระดับ endothelin เกิดขึ้นในเหตุการณ์ cardiocirculatory รุนแรงเช่น cardiogenic shock, กล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลัน, การผ่าตัดใหญ่และการปลูกถ่ายตับ

• ความเข้มข้นของพลาสมา ET สูงที่สุดในระยะแรกของกล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลันและค่อยๆลดลงในชั่วโมงต่อไปนี้
• ในกรณีของกล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลันที่ซับซ้อนค่า endothelin ยังคงอยู่ในระดับสูงแม้เป็นเวลาหลายวัน

ในฐานะเครื่องหมายทางห้องปฏิบัติการระดับของ endothelin-1 ดูเหมือนจะแปรผกผันกับเวลาการอยู่รอดของผู้ป่วย (ยิ่งนานและมีสภาพของผู้ป่วยมากขึ้น):

ระดับ Endothelin-1 นั้นสูงเช่นกันเมื่อ:

• ความดันโลหิตสูงในปอด
• หัวใจล้มเหลว
• ไตวาย
• ขาดเลือดไต
• โรคตับแข็งและน้ำในช่องท้อง

ในขณะที่การปรากฏตัวของความดันโลหิตสูงหลอดเลือดข้อมูลการทดลองดูเหมือนจะไม่ลงรอยกันดังนั้นโดยทั่วไประดับของ endothelin สามารถซ้อนทับกับที่พบในผู้ป่วย normotensive อย่างไรก็ตามโดยทั่วไประดับของ ET-1 นั้นสูงกว่าในภาวะความดันโลหิตสูงซึ่งเป็นโรคขั้นสูงซึ่งอาจเกิดจากภาวะแทรกซ้อนของหลอดเลือดที่เกี่ยวข้องกับความดันโลหิตสูง

ตัวรับเอนโดลิน

เพื่อดำเนินการของพวกเขา endothelin โต้ตอบกับชนิดย่อยตัวรับอย่างน้อยสองชนิด:

• ET-A:
  • HYPERTENSIVE EFFECT → vasoconstriction, เพิ่มแรงบีบตัวของหัวใจและความเข้มข้นของเลือด aldosterone, ส่งผลให้การเก็บรักษาโซเดียม
  • ความสัมพันธ์สูงสำหรับ ET-1 และในระดับที่น้อยกว่าสำหรับ ET-2
  • แสดงส่วนใหญ่ในกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด
• ET-B:
  • HYPOTHENSIVE EFFECT →การกระตุ้นของตัวรับเหล่านี้ - รองจากการเพิ่มขึ้นของการผลิตไนตริกออกไซด์ - เหนี่ยวนำให้เกิดการขยายตัวของหลอดเลือดโดยมีจุดประสงค์ในการมอดูเลต (การทำให้หมาด ๆ ) ผล vasoconstrictive
  • ความสัมพันธ์ที่เท่าเทียมกันสำหรับทั้งสาม isoforms
  • แสดงส่วนใหญ่ที่เซลล์บุผนังหลอดเลือดและเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ

การดำรงอยู่ของประเภทที่สามของผู้รับยังได้รับการเสนอ

• ET-C:
  • ผลกระทบเชิงลบ
  • ความสัมพันธ์ที่สูงสำหรับ ET-3
  • แสดงส่วนใหญ่ในระดับของระบบประสาท

Endothelin และยาลดความดันโลหิต

ชี้แจงอย่างน้อยก็ในแง่กว้างบทบาททางชีววิทยาของ endothelin ความพยายามของนักวิจัยได้มุ่งเน้นไปที่การสังเคราะห์ยาที่สามารถยับยั้งการผูกพันกับตัวรับ ET-A หรือเพื่อลดการสังเคราะห์โดยการปิดกั้นกิจกรรมของเอนไซม์ ECE 1 ( Endothelin แปลงเอนไซม์ ); ในทั้งสองกรณีวัตถุประสงค์ของยาเสพติดคือการยกเลิกผล vasoconstrictor ดังนั้นความดันโลหิตสูงของ endothelin จึงได้รับยาที่มีประโยชน์มากในการรักษาความดันโลหิตสูงและการป้องกันภาวะแทรกซ้อนโดยเฉพาะอย่างยิ่งในระดับไต

ยาที่เพิ่งป้อนเข้ามาคือ bosentan ซึ่งเป็นคู่ต่อสู้ตัวรับ ETa และ ETB ที่นำมารับประทานและนำมาใช้ในการรักษาความดันโลหิตสูงในหลอดเลือดในปอด ยาอื่น ๆ เช่น ambrisentan และ sitaxentan ทำหน้าที่เป็นคู่อริคัดเลือกของ ETa receptor