สาเหตุของการเกิดโรคพาร์กินสัน

สภาพทั่วไป

เหตุผลที่ทำให้คนป่วยด้วยโรคพาร์กินสันจนถึงปัจจุบันยังไม่ได้รับการชี้แจงอย่างเต็มที่

มีการทดลองหลายครั้งและหลังจากได้ผลลัพธ์ก็สรุปได้ว่าสาเหตุที่ทำให้เกิดพยาธิสภาพนี้ดูเหมือนจะทวีคูณ

ยิ่งไปกว่านั้นมันควรจะเน้นว่าสาเหตุเหล่านี้สามารถโต้ตอบซึ่งกันและกันสร้างความเข้มแข็งที่นำไปสู่วงจรอุบาทว์ของความผิดปกติของเซลล์ประสาทฝ่อและในที่สุดการตายของเซลล์ (นี้เรียกว่าสมมติฐานหลายปัจจัย)

ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาของโรคพาร์กินสันแง่มุมที่เกี่ยวข้องกับอายุพันธุศาสตร์สิ่งแวดล้อมและสารพิษภายนอกก็น่าสนใจเช่นเดียวกับไวรัสปัจจัยภายนอกความเสียหายของเซลล์การปรากฏตัวของธาตุเหล็กสูงและในที่สุด apoptosis (กระบวนการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรม)

ริ้วรอย

ในโรคพาร์คินสันกระบวนการทางชีวเคมีส่วนใหญ่ที่รับผิดชอบในอาการทางคลินิกคือการลดสารสื่อประสาทโดปามีนซึ่งเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการดำเนินการเคลื่อนไหวอย่างกลมกลืน สารสื่อประสาทนี้โดยปกติจะผลิตโดยเซลล์ pigmented ของสารสีดำและดูเหมือนว่าการลดลงของการผลิตโดปามีนเกิดจากการเสื่อมของเซลล์ประสาทนิโกรจำนวนมาก อย่างไรก็ตามมันยังแสดงให้เห็นว่าในกระบวนการชราปกติมีความเสื่อมของเซลล์ประสาท mesencephalic อย่างมีนัยสำคัญคือด้วยอายุที่เพิ่มขึ้นเรากำลังเป็นสักขีพยานในการลดทางสรีรวิทยาของเซลล์ประสาทนิโกร (400, 000 หน่วยที่เกิดการลดลง 25% ที่อายุประมาณ 60 ปีในบุคคลที่มีสุขภาพปกติ)

ผลลัพธ์เหล่านี้ทำให้มีความเป็นไปได้ที่จะตั้งสมมติฐานว่าโรคพาร์กินสันอาจเกิดจากกระบวนการแก่ชรา ยังไม่เป็นที่ชัดเจนว่ากระบวนการชราภาพนี้มีความสนใจในการคัดเลือกนิวเคลียสของลำต้นเท่านั้น ดังนั้นจึงมีความเป็นไปได้ที่อายุอาจเปลี่ยนความไวของเซลล์ประสาทโดปามีนไปเป็นปัจจัยอื่นที่รับผิดชอบต่อโรคเช่นการดื้อยาจากภายนอกเฉียบพลัน (พิษเป็นครั้งคราว, ปัจจัยสิ่งแวดล้อม, ตัวแทนไวรัส) หรือภายนอกเช่น cytotoxic catecholaminergic ใช้สิ่งที่เรียกว่า "catecholamines" ซึ่งเป็น adrenaline, noradrenaline และ dopamine) ซึ่งเป็นอันตรายโดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับประชากรของเซลล์ประสาทบางส่วนและไม่ใช่สำหรับคนอื่นที่ใช้สารสื่อประสาทเดียวกัน

พันธุศาสตร์

ในทางกลับกันการพิจารณาพันธุศาสตร์เท่าที่โรคพาร์คินสันกังวลก็เห็นได้ชัดว่ามีความสนใจอย่างมากในการพยายามค้นหาว่ายีนใดที่รับผิดชอบต่อการเจ็บป่วยส่วนใหญ่ ระหว่างปี 1969 ถึงปี 1983 มีการศึกษาวิจัยโดยนักวิจัยหลายกลุ่มในคู่แฝด homozygous ผลการวิจัยอิสระเหล่านี้ได้เปิดเผยว่าปัจจัยทางพันธุกรรมมีบทบาทที่อ่อนแอหากไม่ได้ จำกัด อยู่ในสาเหตุของโรคพาร์กินสัน จากการศึกษาที่ผ่านมาเหล่านี้สมมติฐานของการเกิดโรคทางพันธุกรรมได้รับการยกเว้นเป็นเวลานาน อย่างไรก็ตามในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมามีการอธิบายลำดับวงศ์ตระกูลของโรคบางชนิดว่าเป็นโรคที่ถ่ายทอดทาง autosomal

สิ่งแวดล้อมและสารพิษภายนอก

มีการตั้งสมมติฐานด้วยว่าการได้รับสารจากภายนอกบางชนิดอาจก่อให้เกิดโรคพาร์คินสันได้ ในความเป็นจริงการศึกษาบางอย่างดำเนินการในปี 1980 ได้สังเกตเห็นว่าผู้ติดยาเสพติดที่ใช้ เฮโรอีนสังเคราะห์ ที่มีผลิตภัณฑ์ร่วมเป็นตัวแทนโดย MPTP (1-methyl-4phenyl-1, 2, 3, 6tetrahydropyridine) พัฒนากลุ่มอาการของโรคพาร์กินสัน ทั้งทางกายวิภาคและพยาธิวิทยาในระดับของสารสีดำและตอบสนองต่อ L-dopa ได้ดี MPTP นั้นเป็นพิษต่อระบบประสาท แต่ในตัวมันเองจะไม่เป็นอันตราย เมื่อนำเข้าสู่ร่างกายในระดับของระบบประสาทส่วนกลางจะถูกจับโดยเซลล์ที่ผ่านกิจกรรมของ monoamine oxidase type B (MAO-B), เมแทบอลิซึมมันนำไปสู่การผลิตของไอออนที่ใช้งาน 1methyl-4phenylpyridine หรือ เอ็มพีพี + เมื่อผลิตแล้วไอออนนี้จะสะสมอยู่ภายในเซลล์ประสาทโดปามีนโดยใช้ระบบเก็บของโดปามีน เมื่อเปิดใช้งานอีกครั้งมันจะมุ่งไปที่ระดับไมโทคอนเดรียซึ่งจะทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งการเลือกของคอมเพล็กซ์ระบบทางเดินหายใจ I (NADH CoQ1 reductase) หลังจากการยับยั้งนี้จะมีการลดการผลิต ATP และทำให้ประสิทธิภาพของโปรตอนปั๊ม Na + / Ca ++ ลดลง จากนั้นจะมีการเพิ่มขึ้นของความเข้มข้นภายในเซลล์ของ Ca ++ ไอออนเพิ่มขึ้นในความเครียดออกซิเดชันเนื่องจากการเพิ่มขึ้นของการกระจายตัวของอิเล็กตรอนในคอมเพล็กซ์ I และการเพิ่มขึ้นของการผลิตของ superoxide ไอออนโดยไมโทคอนเดรีย ทั้งหมดนี้นำไปสู่การตายของเซลล์

ความสนใจในการสังเกตแบบนี้มีความสำคัญมากเพราะนอกจากจะให้ความเป็นไปได้ในการสร้างแบบจำลองการทดลองของโรคพาร์คินสันในสัตว์เป็นที่ทราบกันดีว่าสารหลายชนิดที่ใช้ในการเกษตรเช่น ยาฆ่าแมลงและยาฆ่าแมลง เช่น Paraquat หรือ Cyperquat ประกอบด้วยสารที่มีโครงสร้างคล้ายกับ MPTP หรือกับ MPP + ไอออน

ในความจริงแล้วข้อมูลทางระบาดวิทยาเปิดเผยว่าผู้ที่ใช้สารเหล่านี้ แต่ไม่ใช่ผู้บริโภคของผลิตภัณฑ์ที่ได้รับการรักษาด้วยสารเหล่านี้จะป่วยได้ง่ายกว่าโรคพาร์กินสัน

จากการสังเกตเหล่านี้แนวความคิดที่ว่าสาเหตุของโรคพาร์คินสันจะเชื่อมโยงโดยตรงกับการสัมผัสสารเฉียบพลันหรือเรื้อรังเช่น MPTP หรือที่คล้ายกันซึ่งพบในอาหารอากาศน้ำเกิด หรือในส่วนอื่น ๆ ของสภาพแวดล้อมรอบตัวเรา ตามแนวความคิดนี้มีสมมติฐานด้านสิ่งแวดล้อมซึ่งตามการวิจัยทางระบาดวิทยาหลายครั้งที่ดำเนินการกับบุคคลที่มีสุขภาพดีและบุคคลที่ได้รับผลกระทบจากโรคพาร์คินสันก็ปรากฏว่า Parkinsonians ได้สัมผัสกับสารเช่นตัวอย่างเช่น สารกำจัดวัชพืชหรือยาฆ่าแมลง หรือ ทำกิจกรรมการเกษตร ดื่ม น้ำบ่อ หรือใช้ชีวิตส่วนใหญ่ในชนบทในจำนวนที่มากกว่าคนที่มีสุขภาพถือว่าเป็นกลุ่มควบคุม อย่างไรก็ตามการศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นว่าปัจจัยเสี่ยงอิสระที่แท้จริงเพียงอย่างเดียวในกลุ่มคนพาร์กินสันและบุคคลที่มีสุขภาพดีคือการได้รับสารเคมีกำจัดวัชพืชและยาฆ่าแมลง

ยิ่งไปกว่านั้นในกลุ่มนิวโรทอกซินที่แตกต่างกันคนอื่น ๆ ถูกระบุว่าเป็นอันตรายรวมถึง n-hexane และสารของมัน สารที่มีอยู่ทั่วไปในกาวสีและน้ำมันเบนซิน ในความเป็นจริงผู้ป่วยพาร์กินสันที่สัมผัสกับตัวทำละลายไฮโดรคาร์บอนมีลักษณะทางคลินิกแย่ลงกว่าผู้ที่เป็นโรคพาร์คินสันซึ่งอาจนำวิถีชีวิตที่ดีขึ้นมาใช้ ทั้งหมดนี้ส่งผลให้การตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาแย่ลงโดยผู้ป่วยที่ได้รับผลกระทบจากโรคที่เคยสัมผัสกับสารไฮโดรคาร์บอนและผลที่ได้คือภาพทางคลินิกที่รุนแรงและจัดการได้น้อยกว่า

เป็นสิ่งสำคัญที่ต้องจำไว้ว่าในหมู่สารพิษสิ่งแวดล้อม คาร์บอนมอนอกไซด์แมงกานีสซัลไฟด์คาร์บอนและไซยาไนด์ไอออน อาจเป็นสาเหตุของโรคพาร์กินสัน ในกรณีนี้สารพิษเหล่านี้มีเป้าหมายไปที่ pallidus ลูกโลกมากกว่าสารสีดำ

อย่างไรก็ตาม Globus pallidus ก็เป็นส่วนหนึ่งของปมประสาทพื้นฐานซึ่งจะถูกกล่าวถึงในบทต่อ ๆ ไป

ไวรัสและสารติดเชื้อ

นอกเหนือจากสารพิษที่อธิบายข้างต้นสมมติฐานเกี่ยวกับการมีส่วนร่วมของไวรัสในฐานะผู้รับผิดชอบต่อโรคพาร์กินสันก็ไม่ได้ขาดเช่นกัน ในความเป็นจริงในปี 1917 หลังจากการระบาดของโรคไข้สมองอักเสบเซื่องซึมโดย Von Economo พบผู้ป่วยโรคพาร์คินสันจำนวนมาก อย่างไรก็ตามหลังจากการตรวจไม่พบไวรัสและการหายไปของมันในปี 1935 สมมติฐานนี้ก็ไม่ได้ถูกติดตามอีกต่อไป จนถึงปัจจุบันไม่มีการติดเชื้อใด ๆ ที่ทำให้เกิดโรคพาร์คินสันกับมนุษย์ แต่ไม่ใช่ในสัตว์

ปัจจัยภายนอก

อย่างไรก็ตามความสนใจที่มากขึ้นทำให้สมมติฐานของ ปัจจัยภายนอก เพิ่มขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งบทบาทที่สำคัญดูเหมือนจะเล่นโดยความเครียดจากอนุมูลอิสระหรือมากกว่านั้นเพียงแค่ "พยาธิวิทยาจากอนุมูลอิสระ"

เป็นที่ทราบกันดีว่า อนุมูลอิสระของออกซิเจน นั้นมีอิเล็กตรอนที่ไม่มีคู่อยู่ในวงโคจรภายนอก อนุมูลเหล่านี้มีการก่อตัวไม่เสถียรปฏิกิริยาและพิษต่อเซลล์สูง ร่างกายของเราผลิตอนุมูลอิสระจากออกซิเจนซึ่งเป็นผลมาจากกิจกรรมของเซลล์ปกติเช่น oxidative phosphorylation, catabolism ของ purine base, การเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากกระบวนการอักเสบและต่อไปนี้ catabolism ของ catecholamines รวมถึงโดปามีน

อนุมูลอิสระของออกซิเจนนั้นรวมถึงอนุมูลประจุลบแบบซูเปอร์ออกไซด์, ไฮโดรเปอร์ออกซิล, ไฮดรอกซิลและออกซิเจนเดี่ยว การเกิดอนุมูลอิสระเหล่านี้นำไปสู่การก่อตัวของไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์หรือไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ ไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์นั้นมีปฏิกิริยากับสารประเภทอินทรีย์ แต่สามารถโต้ตอบกับโลหะทรานซิชัน (เหล็กและทองแดง) จึงสร้างปฏิกิริยาไฮดรอกซิลที่รุนแรงที่สุด หลังจากการก่อตัวของอนุมูลอิสระเนื่องจากความไม่มั่นคงสูงของพวกเขาสามารถผูกกับส่วนใดส่วนหนึ่งของโมเลกุลชีวภาพ โมเลกุลเหล่านี้รวมถึงดีเอ็นเอโปรตีนและเยื่อหุ้มไขมัน ดังนั้นอนุมูลอิสระยังสามารถเปลี่ยนกรดนิวคลีอิกทำให้โปรตีนโครงสร้างและฟังก์ชั่นไม่ทำงานและลดการซึมผ่านและพังผืดที่ปั๊มและกลไกการขนส่ง เพื่อหลีกเลี่ยงปัญหาที่เกิดจากอนุมูลอิสระในสภาพร่างกายเซลล์มีระบบจำนวนมากเอนไซม์และไม่สามารถขัดขวางผลข้างเคียงของอนุมูลอิสระ อย่างไรก็ตามเมื่อความสมดุลระหว่างกลไกการป้องกันและปัจจัยที่ส่งเสริมการก่อตัวของอนุมูลอิสระมีการเปลี่ยนแปลงผลที่ได้คือความเครียดออกซิเดชัน

หนึ่งในพื้นที่ส่วนใหญ่ที่ไวต่อความเครียดจากอนุมูลอิสระคือระบบประสาทส่วนกลางเนื่องจากการบริโภคออกซิเจนและสารตั้งต้นที่สามารถออกซิไดซ์ได้สูง (กรดไขมันไม่อิ่มตัวเชิงซ้อน) ของไอออนโลหะ (ซึ่งเพิ่มปฏิกิริยารุนแรง) และ catecholamines . ตามที่อธิบายไว้ในส่วนแรกเซลล์ประสาทของสารสีดำหรือ substantianigra นั้นอุดมไปด้วยโดปามีน ควรเพิ่มว่าการป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระของสมองอ่อนแอ ในความเป็นจริงมีความเข้มข้นต่ำของกลูตาไธโอน (ซึ่งมีคุณสมบัติต้านอนุมูลอิสระ) และวิตามินอีและนอกจากนี้ยังมีเกือบจะไม่มี catalase (เอนไซม์ที่อยู่ในชั้นเรียนของ oxidoreductases เกี่ยวข้องในการล้างพิษของเซลล์โดยสายพันธุ์ออกซิเจนปฏิกิริยา) . ดังนั้นแผลที่เป็นพิษเหล่านี้สามารถเร่งการสูญเสียเซลล์ประสาทโดปามีนในระดับก้าวหน้าได้ในระดับนิโกร

แม้จะมีกรอบที่จัดทำโดยทฤษฎีของอนุมูลอิสระ แต่ก็ยังมีปัจจัยอื่น ๆ ที่พิจารณาในสาเหตุของโรคพาร์กินสัน เหล่านี้รวมถึงความเสียหายของเซลล์ซึ่งอยู่บนพื้นฐานของความผิดปกติยลโดยเฉพาะอย่างยิ่งในระบบทางเดินหายใจที่ซับซ้อน I. ในความเป็นจริงการศึกษาบางอย่างได้แสดงให้เห็นว่ากิจกรรมของระบบทางเดินหายใจในสมองของบุคคลที่ทุกข์ทรมานจาก พาร์กินสันแสดงให้เห็นว่าการลดลงของกิจกรรมคอมเพล็กซ์ I ลดลง 37% ทำให้กิจกรรมของคอมเพล็กซ์ II, III และ IV ไม่เปลี่ยนแปลง ยิ่งกว่านั้นการลดการเลือกเชิงซ้อนของกิจกรรมที่ซับซ้อนของฉันดูเหมือนจะถูก จำกัด อยู่ที่สารสีดำและโดยเฉพาะอย่างยิ่งกับ pars compacta

มีการตั้งข้อสังเกตว่า ในสารสีดำของประชาชนพาร์กินสันมีเหล็กอยู่ในระดับสูง ในสภาพร่างกายนั้นเซลล์ประสาท neuromelanin จะจับเหล็กนิโกรในขณะที่ผู้ป่วยที่เป็นโรคพาร์กินสันจะไม่สามารถแยกนิโคตินออกจากเซลล์ประสาทได้ เหล็กอิสระจึงเปิดใช้งานชุดของปฏิกิริยาเช่นปฏิกิริยาเฟนตั้นที่รับผิดชอบในการผลิตไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ในระดับสูงซึ่งดังที่ได้อธิบายไว้ก่อนหน้านี้อนุมูลอิสระของออกซิเจนจะเกิดขึ้น

อีกหนึ่งปรากฏการณ์ที่สำคัญที่ต้องนำมาพิจารณาคือ ปรากฏการณ์ความเป็นพิษต่อ ร่างกาย มันเป็นสมมติฐานตามที่กรดอะมิโน excitatory ปล่อยออกมาในปริมาณที่มากเกินไปจะสามารถทำให้เกิดการเสื่อมระบบประสาท กลไกที่รับผิดชอบกิจกรรม neurotoxic เกิดจากการจับกันของกรดอะมิโน excitatory ส่วนใหญ่เป็นตัวรับ ionotropic ประเภท NMDA การทำงานร่วมกันระหว่างสารตั้งต้นและตัวรับจะกระตุ้นตัวรับดังนั้นจึงนำไปสู่การไหลเข้าของ Ca2 + ไอออนภายในเซลล์ จากนั้น Ca2 + ไอออนเหล่านี้จะสะสมอยู่ในส่วนที่ละลายน้ำได้ของไซโตพลาสซึมทำให้เกิดการกระตุ้นกระบวนการเผาผลาญแคลเซียมที่ขึ้นอยู่กับแคลเซียม

การตายของเซลล์

ในที่สุด แต่ไม่ท้ายสุด ปรากฏการณ์ของการตายของเซลล์หรือการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรม ก็นับเป็นสาเหตุของโรคพาร์คินสัน Apoptosis เป็นกระบวนการที่ตั้งโปรแกรมทางพันธุกรรมดังนั้นทางสรีรวิทยา ในความเป็นจริงเซลล์ที่อยู่บนพื้นฐานของสัญญาณที่มาจากสภาพแวดล้อมโดยรอบนั้นสามารถควบคุมกระบวนการ apoptotic ได้ การเปิดรับของเซลล์ประสาทไปยังผู้ไกล่เกลี่ยจากภายนอกหรือภายนอกจึงสามารถมีอิทธิพลต่อการควบคุมเซลล์ของ apoptosis กระตุ้นการเปิดใช้งานและทำให้เกิดการตายของเซลล์ประสาท เมื่อเร็ว ๆ นี้มีการตั้งสมมติฐานว่าโดปามีนและ / หรือสารเมตาโบไลท์อาจมีบทบาทในการทำให้เกิดโรคของโรคพาร์คินสันเนื่องจากดูเหมือนว่าพวกเขาสามารถกระตุ้นการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ไม่เพียงพอ