สภาพทั่วไป
การรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอิลอยด์ (CML) ประกอบด้วยตัวเลือกการรักษาหลายอย่างที่สามารถทำให้โรคอยู่ภายใต้การควบคุมเป็นระยะเวลานาน การวิเคราะห์ประจำของเลือดและไขกระดูกและการประเมินบ่อยของนักโลหิตวิทยาหรือผู้เชี่ยวชาญด้านเนื้องอกวิทยาอนุญาตให้มีการตรวจสอบความก้าวหน้าของเนื้องอก
จากผลการทดสอบทางการแพทย์ (การตรวจเลือด, การตรวจทางเซลล์และโมเลกุล) เป็นไปได้ที่จะเข้าใจ:
- ระดับของประสิทธิภาพในการรักษาเมื่อเวลาผ่านไปและวิวัฒนาการของการตอบสนองต่อการบำบัด;
- หากโรคไม่ตอบสนองต่อยาเสพติดอีกต่อไป (ความต้านทานต่อการรักษาด้วย)
การติดตามและตอบสนองต่อการบำบัด
การตรวจติดตามโรคอย่างถูกต้องเป็นสิ่งจำเป็นในการตรวจสอบประสิทธิผลของการรักษาและเพื่อให้สามารถแทรกแซงได้ทันทีในกรณีที่การรักษาล้มเหลว
ใช้การวิเคราะห์ทางไซโตจีเนติกส์และการตรวจสอบทางอณูชีววิทยาเช่นเดียวกับวัตถุประสงค์ในการวินิจฉัยเพื่อประเมินระดับการตอบสนองต่อโปรโตคอลการรักษาและเพื่อเน้นถึงความคงอยู่ของโรคหลังการรักษา ( การศึกษาโรคตกค้างขั้นต่ำ ):
- การตอบสนองทางโลหิตวิทยาที่สมบูรณ์ : เมื่อการรักษาเริ่มก่อให้เกิดผลจำนวนเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวจะลดลง การทดสอบทางโลหิตวิทยาไม่สามารถตรวจจับโคลนที่มีความผิดปกติได้อีกต่อไป แต่สิ่งนี้เป็นไปได้ด้วยการวิเคราะห์ทางไซโตจีเนติก
- Complete Cytogenetic Response : สิ่งนี้จะได้รับเมื่อการปรากฏตัวของฟิลาเดลเฟียโครโมโซม (Ph) ไม่ได้รับการเน้นย้ำด้วยการวิเคราะห์ทางไซโตจีเนติกแบบดั้งเดิม (วิธีการมาตรฐานในการติดตามการตอบสนองต่อการรักษา) หรือโดยการเรืองแสงใน Ph + เซลล์ไขกระดูก การวิเคราะห์ทางไซโตจีเนติกส์ดำเนินการกับตัวอย่างกระดูกไขกระดูกด้วยความทะเยอทะยานเป็นวิธีเดียวที่จะตรวจสอบว่ามีการเปลี่ยนแปลงของโครโมโซมใด ๆ เพิ่มเติมจากฟิลาเดลเฟียโครโมโซมที่มีบทบาทในการพยากรณ์โรค
- Complete Molecular Response : ถึงเมื่อการวิเคราะห์ระดับโมเลกุลไม่สามารถตรวจจับการแสดงออกของยีนลูกผสม BCR / ABL การบำบัดได้พิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพและสัญญาณระดับโมเลกุลซึ่งส่งเสริมการผลิตโปรตีน bcr-abl นั้นต่ำมากจนไม่สามารถตรวจจับได้แม้ว่าจะมีการทดสอบที่ไวสูงเช่นโมเลกุล การเพิ่มขึ้นของระดับการถอดความในปัจจุบันที่ถูกตรวจสอบอาจบ่งบอกถึงการสูญเสียการตอบสนองต่อการรักษา
ความสำเร็จของผลลัพธ์เหล่านี้เป็นผลลัพธ์ที่สำคัญมาก: การศึกษาจำนวนมากแสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยที่มีการตอบสนองทาง cytogenetic และโมเลกุลที่สมบูรณ์มีความเป็นไปได้สูงมากที่จะรอดชีวิตมาเป็นเวลานานโดยไม่มีการลุกลามของโรค
มีหลายปัจจัยที่อาจส่งผลต่อประสิทธิภาพของการรักษาและด้วยเหตุนี้ในระยะเริ่มต้นแนะนำให้ทำการทดสอบหลังจาก 3, 6, 12 และ 18 เดือน
ข้อมูลที่ได้จากการศึกษาทางคลินิกซึ่งกำหนดการตอบสนองที่ดีที่สุดและความล้มเหลวในเวลาที่แตกต่างกันของการรักษาได้นำไปสู่การกำหนดรูปแบบของการตรวจสอบซึ่งจะต้องปฏิบัติตามสำหรับการจัดการที่ถูกต้องของผู้ป่วย ):
| ใช้เวลาตั้งแต่เริ่มการรักษา | ขั้นตอนพื้นฐานของการตอบสนองที่ดีที่สุดต่อการบำบัด | การตรวจสอบที่จะดำเนินการ |
| 3 เดือน | การตอบสนองทางโลหิตวิทยาที่สมบูรณ์ : จำนวนของเซลล์เม็ดเลือดขาวและเกล็ดเลือดกลับสู่ภาวะปกติไม่มีการตรวจพบการระเบิดและม้ามมีขนาดปกติ | CBC |
| การตอบสนองต่อเซลล์วิทยาเล็กน้อย :% ของฟิลาเดลเฟีย + เซลล์ของโครโมโซมโครโมโซมลดลงเหลือ 65% | การวิเคราะห์ทางเซลล์วิทยาดั้งเดิมและ FISH | |
| 6 เดือน | การตอบสนอง ของเซลล์ มากขึ้น :% ของเซลล์ที่มีฟิลาเดลเฟีย + โครโมโซมน้อยกว่า 35% | การวิเคราะห์ทางเซลล์วิทยาดั้งเดิมและ FISH |
| 12 เดือน | การตอบสนองทาง cytogenetic ที่สมบูรณ์ : ไม่พบฟิลาเดลเฟีย + ในเลือดหรือไขกระดูก | การวิเคราะห์ทางเซลล์วิทยาดั้งเดิมและ FISH |
| 18 เดือน | การตอบสนองระดับโมเลกุลอย่างสมบูรณ์ : การสำรวจ PCR ตรวจจับระดับ BCR / ABL ในระดับต่ำมาก | การวิเคราะห์เชิงปริมาณเชิงโมเลกุลของเลือดส่วนปลาย (PCR) |
นักโลหิตวิทยา (หรือผู้เชี่ยวชาญด้านเนื้องอกวิทยา) จะสามารถกำหนดวัตถุประสงค์และตรวจสอบประสิทธิภาพของการรักษาในกรณีทางคลินิกเฉพาะเนื่องจากผู้ป่วยมีปฏิกิริยาตอบสนองต่อการรักษาที่แตกต่างกัน .
ตัวเลือกการรักษา
เป้าหมายหลักของการรักษาสำหรับ CML คือการบรรลุถึง การให้อภัยระดับโมเลกุลที่สมบูรณ์ : โรคถูกควบคุมโดยการรักษา (แม้ว่าจะไม่หายไปอย่างสมบูรณ์) และจำนวนของการโคลนทางพยาธิวิทยาที่ผลิตนั้น จำกัด เพียงพอที่จะไม่ทำให้เกิดอาการใด ๆ แม้ว่าคนส่วนใหญ่จะไม่สามารถกำจัดเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวได้อย่างสมบูรณ์ แต่การรักษาก็สามารถช่วยบรรเทาโรคในระยะยาวได้
เป้าหมายการรักษา อาจรวมถึง:
- จำกัด การปรากฏตัวของอาการของมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรัง
- คืนค่าพารามิเตอร์การนับเซลล์เม็ดเลือดปกติ
- ลดจำนวนของเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวในเชิงบวกสำหรับ Philadelphia chromosome (Ph +) และสัญญาณโมเลกุล (BCR / ABL transcripts);
- มีจุดมุ่งหมายเพื่อการหายตัวไปของฟิลาเดลเฟีย + โครโมโซม (การตอบสนองทางเซลล์สมบูรณ์)
ยาต้านจุลชีพธรรมดา
มีการใช้ยาปฏิชีวนะบางชนิดเช่น busulfan (alkylating) และ hydroxyurea (สารยับยั้งการสังเคราะห์ DNA) โดยเฉพาะอย่างยิ่งในอดีตเพื่อให้ได้ cytoreduction และการควบคุมโรคเรื้อรัง การรักษาแบบดั้งเดิมได้นำไปสู่การพัฒนาคุณภาพชีวิต แต่ก็ไม่สามารถเปลี่ยนประวัติศาสตร์ธรรมชาติของโรคได้อย่างมีนัยสำคัญและเพื่อป้องกันไม่ให้มีการพัฒนาไปสู่ระยะเร่ง / blastic
Recombinant interferon-alpha
ตั้งแต่ช่วงต้นยุค 80 การแนะนำในการฝึกปฏิบัติทางคลินิกของ อินเตอร์เฟอรอน ได้รับอนุญาตให้สังเกตนอกเหนือจากการลดและการทำให้ปกติของการแบ่งแกรนูโลไซต์ความสำเร็จของการปฏิเสธของการทดสอบทางเซลล์และโมเลกุลทำให้เกิดระยะเวลานานขึ้น วิวัฒนาการในช่วงเร่งและ / หรือ blastic Interferon-alpha ได้ลดบทบาทของการรักษาด้วย CML แบบดั้งเดิม: ยานี้สามารถกระตุ้นการตอบสนองทาง cytogenetic ที่สมบูรณ์ในผู้ป่วย 20-30% โดยเฉพาะการรบกวนการแปลสัญญาณ proliferative เป็นเซลล์ Ph + และยับยั้งการ การเพิ่มจำนวนของเซลล์ต้นกำเนิดเนื้องอก Interferon-alpha ยังทำหน้าที่กับกลไกทางอ้อมในการอยู่รอดของเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวลดการยึดเกาะของเซลล์และขยายการทำงานของเซลล์ของระบบภูมิคุ้มกัน
ข้อ จำกัด ในการใช้ยานี้ได้รับจากความเป็นพิษที่ไม่สามารถมองข้ามได้ ผลข้างเคียงของ interferon ได้แก่ ความเมื่อยล้ามีไข้และลดน้ำหนัก เพื่อปรับปรุงผลลัพธ์ที่ประสบความสำเร็จ interferon จึงสัมพันธ์กับสารพิษอื่น ๆ มีเพียงสมาคมของ interferon กับ cytosine arabinoside ( ARA-C ) เท่านั้นที่แสดงผลลัพธ์ที่ดีกว่า interferon เพียงอย่างเดียว แต่ไม่มีข้อได้เปรียบที่ชัดเจนในแง่ของการอยู่รอด
การปลูกถ่ายไขกระดูก Allogeneic
การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดจากผู้บริจาคที่มีสุขภาพดีเข้ากันได้กับผู้รับ (การปลูกถ่ายอัลโลจีนิก) เป็นตัวบ่งชี้การรักษาที่พบบ่อยที่สุดเป็นเวลาหลายปีและยังคงเป็นเพียงการรักษาเพียงอย่างเดียวที่สามารถกำจัดเนื้องอกได้อย่างแน่นอน
ขั้นตอนนี้หากดำเนินการในระยะเรื้อรังสามารถช่วยให้รอดชีวิตจากโรคได้ห้าปีในผู้ป่วยประมาณ 50%
การปลูกถ่ายไขกระดูก Allogeneic เกี่ยวข้องกับระยะเริ่มต้นของการทำลายทั้งหมด (หรือเกือบ) เซลล์ Ph + ผ่านการบำบัดด้วยปรับอากาศ (เคมีบำบัดร่วมกับการฉายรังสีของร่างกายทั้งหมด) ตามด้วยการฟื้นฟูของไขกระดูกเม็ดเลือดแดงโดยเซลล์ต้นกำเนิดผู้บริจาค . นอกจากนี้ผู้บริจาคลิมโฟไซต์กระดูกช่วยในการควบคุมและ / หรือกำจัดเซลล์ Ph + ใด ๆ ที่มีผลกระทบของระบบภูมิคุ้มกันที่เรียกว่า " ปฏิกิริยามะเร็งเม็ดเลือดขาวลูคีเมีย " ( กราฟต์เทียบกับโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาว ) การตอบสนองต่อการบำบัดสามารถตรวจสอบได้โดยการประเมินการหายตัวไปหรือขาดของการเปลี่ยนแปลงโมเลกุลตามแบบฉบับของมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรัง การปลูกถ่ายไขกระดูก Allogeneic หมายถึงการบำบัดรักษาที่สามารถ "รักษา" CML แต่น่าเสียดายที่เกี่ยวข้องกับส่วนแบ่งของความล้มเหลวเนื่องจากพิษร้ายแรงและ / หรือความเป็นพิษซ้ำ ในความเป็นจริงขั้นตอนนี้เป็นที่ต้องการอย่างมากและสามารถได้รับอิทธิพลจากอายุของผู้ป่วยและความแก่แดดของการปลูกถ่าย (เดือนหรือปีจากการวินิจฉัยระยะเรื้อรัง): เนื่องจากอันตรายที่อาจเกิดขึ้นมันจะทำได้เฉพาะในผู้ป่วยอายุต่ำกว่า 55 ปีที่ผ่านมาไม่มีโรคไปด้วยกันเพิ่มเติม ดังนั้นการปลูกถ่ายอัลโลจีนิกจึงถือเป็นโอกาสการรักษาที่แท้จริงสำหรับผู้ป่วยกลุ่มน้อยที่มี CML เท่านั้น (พิจารณาจากความยากลำบากในการหาผู้บริจาคสเต็มเซลล์ที่เข้ากันได้)
เมื่อเร็ว ๆ นี้มีการเสนอการปลูก ถ่ายอัตโนมัติ ในผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด myelogenous เรื้อรังที่ไม่เหมาะสมสำหรับการปลูกถ่ายอวัยวะด้วยตนเอง (อายุขาดผู้บริจาคขยะ ฯลฯ ) ไขกระดูกของผู้ป่วยซึ่งถูกนำกลับมาใช้ใหม่หลังจากได้รับการรักษาด้วย cytocidal อย่างเพียงพอสำหรับเซลล์ Ph + (ที่มี antiblastic + interferon) จะสร้างขึ้นใหม่ด้วยการขยายตัวของเซลล์ Ph-cells ที่แพร่หลายอีกครั้ง
Imatinib mesylate (Glivec ®)
ประวัติความเป็นมาของการรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอิลอยด์ได้รับการปฏิวัติโดยการแนะนำของไทโรซีนไคเนสตัวยับยั้ง (Imatinib mesylate) ซึ่งมีส่วนช่วยอย่างมากในการปรับปรุงคุณภาพชีวิตของผู้ป่วย
Imatinib เป็นสารยับยั้ง BCR / ABL ที่เฉพาะเจาะจงซึ่งได้รับการออกแบบหลังจากทำความเข้าใจเกี่ยวกับอณูชีววิทยาของโรคและใช้ในการรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรัง Myeloid Leukemia Ph +
ยานี้สามารถกระตุ้นให้เกิดการให้อภัยในระดับโมเลกุลอย่างสมบูรณ์ในผู้ป่วย 80-90% และยังมีการใช้งานใน myeloid neoplasms ด้วย eosinophilia และการมีส่วนร่วมของ PDGRF (platelet-factor growth factor, serum mitogen ที่เกี่ยวข้องกับพยาธิสภาพหลายแห่ง) ส่งเสริม chemotaxis และความสามารถในการเจริญ)
Imatinib เลือกยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ tyrosin kinase ของ BCR / ABL โดยกลไกยับยั้ง ATP: ยานี้จะจับโมเลกุลของพลังงานสูง (ATP) ที่มีอยู่ในโดเมนเฉพาะของ BCR / ABL kinase เพื่อป้องกัน phosphorylation ของสารตั้งต้นอื่น ๆ น้ำตกของปฏิกิริยาที่จะรับผิดชอบกระบวนการสร้าง Ph + leukemic clones ปริมาณที่ใช้ของโมเลกุลนี้ (imatinib metisylate) มีตั้งแต่ 400 มก. / วันถึง 800 มก. / วันซึ่งสัมพันธ์กับระยะของโรคและการตอบสนอง ขณะนี้เป็นยาตัวเลือกแรกสำหรับการรักษา CML เนื่องจากประสิทธิภาพที่โดดเด่น ผลข้างเคียงย้อนกลับได้ด้วยการระงับและ / หรือการลดขนาดยาอาจแตกต่างกัน (เพิ่มขึ้นใน transaminases, คลื่นไส้, ผื่น, การเก็บน้ำ ฯลฯ )
มีการสังเกตผู้ป่วยที่มีความต้านทานต่อยาเมื่อเวลาผ่านไป (ตัวอย่างเช่นผู้ป่วยที่มีโรคขั้นสูง) และมีการระบุเกณฑ์ทางชีววิทยา - คลินิกเพื่อกำหนดประเภทของการตอบสนองการรักษา กลไกที่รับผิดชอบในการต่อต้านนี้ดูเหมือนจะเป็นหลาย ๆ อย่าง (การกลายพันธุ์ของโดเมน kinase, การขยาย / การแสดงออกของ BCR / ABL, การวิวัฒนาการของ clonal ... ) ในกรณีเหล่านี้การรักษาด้วย Imatinib อย่างต่อเนื่องไม่เหมาะสมอีกต่อไป
สำหรับผู้ป่วยในเงื่อนไขเหล่านี้ตัวเลือกที่เป็นไปได้คือ:
- การปลูกถ่าย Allogeneic;
- การบำบัดแบบดั้งเดิม (hydroxyurea, busulfan, ฯลฯ );
- interferon;
- การรักษาด้วยการทดลอง (พร้อมกับตัวยับยั้ง tyrosine kinase รุ่นที่ 2)
ตัวยับยั้ง tyrosine kinase รุ่นที่ 2
ความล้มเหลวของการรักษาด้วย Imatinib มีความสัมพันธ์กับความก้าวหน้าของมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอิลอยด์ในระยะเร่งและ / หรือ blastic และนำไปสู่การพยากรณ์โรคเชิงลบโดยเฉพาะอย่างยิ่ง ในปีที่ผ่านมาการวิจัยทางเภสัชวิทยาได้รับอนุญาตให้ใช้ในการปฏิบัติทางคลินิกของไทโรซีนไคเนสยับยั้งรุ่นที่สองที่ใช้งานในผู้ป่วยที่มีการพัฒนาความต้านทานต่อ Imatinib: Dasatinib (Sprycel ®) และ Nilotinib (Tasigna ®) ด้วย CML เรื้อรังและ / หรือวัสดุทนไฟแบบก้าวหน้าไปจนถึง Glivec ®และสามารถกระตุ้นการตอบสนองทางโลหิตวิทยาทางไซโตจีเนติกและโมเลกุลได้อย่างสมบูรณ์และถาวร การศึกษาจำนวนมากแสดงให้เห็นว่า Ph + clone - เนื่องจากความไม่แน่นอนทางพันธุกรรม - อาจพัฒนาการกลายพันธุ์ในโดเมนไคเนส BCR / ABL ไคเนสและพิสูจน์ต้านทานต่อยายับยั้งต่างๆ โมเลกุลอื่น ๆ ในระยะทดลอง ( ตัวยับยั้งรุ่นที่ 3 ) มีเป้าหมายที่เป้าหมายเฉพาะของมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอิลอยด์; โดยเฉพาะพวกเขาสามารถทำให้เซลล์ Ph + leukaemic ไวต่อการกลายพันธุ์เฉพาะ (ตัวอย่างเช่น: Mk-0457 สำหรับ CML ที่ดื้อยาและกับการกลายพันธุ์ของ T315I ซึ่งมีผลกระทบโดยตรงต่อไซต์ที่จับ Imatinib)
