สารยับยั้ง secret-secretases
ตามที่อธิบายไว้ข้างต้น (ดูบทความก่อนหน้า) การย่อยสลายโปรตีนของAβ precursor โปรตีน (APP) เป็นสื่อกลางโดย secret-secretase ที่เกี่ยวข้องในเส้นทางแรกของทางเดิน amyloidogenic (ต่อมาเราเห็นการแทรกแซง secret-secretas) ดังนั้นβ-secretase ยังแสดงถึงเป้าหมายการรักษาที่มีศักยภาพ ปัจจุบันยาสองชนิดที่ใช้ในการรักษาโรคเบาหวานประเภทที่ 2, roglitazone และ pioglitazone กำลังได้รับการศึกษาสำหรับโรคอัลไซเมอร์ระดับเล็กน้อยถึงปานกลางแม้ว่าการทดลองทางคลินิกยังไม่แสดงผลที่เป็นประโยชน์ โดยเฉพาะ rosiglitazone ที่รู้จักกันดีในชื่อการค้าของ Avandia ®เป็นตัวแทนฤทธิ์ลดน้ำตาลในช่องปากที่กระตุ้นการรับ PPAR-γ (peroxisomeproliferatedactivated receptor-γ) ในโรคอัลไซเมอร์ Avandia สามารถส่งเสริมการลดระดับAβ42 (หนึ่งในชิ้นส่วนที่เกิดจากการตัดโปรตีนของแอปที่กล่าวถึงในบทที่พยาธิกำเนิดของโรคอัลไซเมอร์) ในการศึกษาขนาดเล็กที่ดำเนินการกับบุคคลที่มีโรคอัลไซเมอร์อ่อนผู้ป่วยที่เอา Avandia แสดงระดับความรู้ความเข้าใจในระดับสูงกว่ากลุ่มยาหลอกหลังจากการรักษา 4-6 เดือน สิ่งสำคัญคือต้องจำไว้ว่าโรคเบาหวานประเภทที่ 2 การเผาผลาญอินซูลินและโรคอัลไซเมอร์มีความสัมพันธ์กันในหลายวิธี อันที่จริงการศึกษาทางระบาดวิทยาได้แสดงให้เห็นว่ามีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นในการพัฒนาโรคอัลไซเมอร์ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 จากการวิเคราะห์ผลข้างเคียงของพวกเขาการศึกษาทางคลินิกของบุคคลที่เป็นโรคอัลไซเมอร์ rosiglitazone สามารถทนได้ดีในความเป็นจริงความถี่ของผลข้างเคียงในกลุ่มการรักษาไม่แตกต่างจากที่สังเกตในกลุ่มยาหลอก ในบรรดาผลข้างเคียงที่น่าทึ่งที่สุดที่เกี่ยวข้องกับการใช้ rosiglitazone อาการบวมน้ำได้รับการรายงาน อย่างไรก็ตาม Rosiglitazone เป็นยาภายใต้การตรวจสอบผลข้างเคียงที่มีต่อระบบหัวใจและหลอดเลือด ด้วยเหตุนี้หลังจากการตรวจสอบโดย EMA (European Medicines Agency) AIFA (สำนักงานยาของอิตาลี) สั่งห้ามการขายผลิตภัณฑ์ยาทั้งหมดที่มี rosiglitazone ในอิตาลี อย่างไรก็ตามในสหรัฐอเมริกามันยังคงอยู่ในตลาด แต่อยู่ภายใต้ข้อ จำกัด มากมาย pioglitazone ซึ่งเป็นที่รู้จักกันดีในชื่อทางการค้า Actos ®กำลังถูกทดสอบว่าเป็นยาที่มีศักยภาพในการเกิดโรคอัลไซเมอร์ เมื่อเทียบกับ rosiglitazone, pioglitazone มีผลกระทบต่อระบบหัวใจและหลอดเลือดน้อยลง อย่างไรก็ตามยานี้ดูเหมือนจะเกี่ยวข้องกับโรคมะเร็งกระเพาะปัสสาวะและด้วยเหตุผลนี้จึงถูกถอนออกในบางประเทศรวมถึงฝรั่งเศสในขณะที่ในประเทศอื่น ๆ การใช้ยาขึ้นอยู่กับข้อ จำกัด ด้านใบสั่งยาและการจ้างงาน
สารกระตุ้นอัลฟ่า
ก่อนที่จะอธิบายยาใด ๆ ที่ทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นα-secretase นั้นควรสังเกตว่า alpha-secretase เป็นส่วนหนึ่งของเส้นทางการเผาผลาญทางเลือกของแอป (Amyloid Precursor Protein) หรือที่รู้จักกันในชื่อเส้นทางที่ไม่ใช่ amyloidogenic ด้วยวิธีนี้แอปจะถูกลดระดับลงโดย alpha-secretase ซึ่งต่อมานำไปสู่การก่อตัวของชิ้นส่วน N-terminal ที่ละลายน้ำได้และชิ้นส่วน C-terminal ของเทอร์มินัล ต่อจากนั้นหลังถูกสลายด้วย secret-secretase เป็นชิ้นส่วนที่ไม่เป็นพิษอีกสองชิ้น
มันแสดงให้เห็นว่าโปรตีนสองชนิดคือ ADAM 10 และ ADAM 17 ซึ่งเป็นของ metalloproteinase และ disintegrin family มีหน้าที่ในการทำงานของα-secretase ดังนั้นการกระตุ้นของα-secretase และโปรโมชั่นที่ตามมาของเส้นทางที่ไม่ใช่ amyloidogenic ของแอปแสดงให้เห็นถึงกลยุทธ์การรักษาที่มีศักยภาพต่อไปตามในปัจจุบันเกี่ยวกับการใช้ agonists รับกล้ามเนื้อ M1 ประเภทประเภทก่อนหน้านี้อธิบายไว้ มันแสดงให้เห็นว่า Etazolate เป็นยาที่สามารถกระตุ้นα-secretase มันทำหน้าที่เป็นตัวดัดแปลงของγ-aminobutyric acid receptor (GABA)
เป็นที่ทราบกันดีว่าด้วยความก้าวหน้าของโรคอัลไซเมอร์การตัดโปรตีนที่เกิดขึ้นจากแอลฟาซีสเทอเรสในระดับของสารตั้งต้นของโปรตีนอะไมลอยด์ (APP) นั้นลดลงอย่างเห็นได้ชัด การแยกแอพนี้เกิดขึ้นภายในเซ็กเมนต์ A preventing ซึ่งป้องกันการก่อตัวของชิ้นส่วน amyloidogenic และนำไปสู่การก่อตัวของsAPPαซึ่งเป็นชิ้นส่วนที่ละลายน้ำได้ซึ่งเป็นสารสื่อประสาทและโปร - องค์ความรู้ มีการสังเกตในการศึกษาบางอย่างที่ความเข้มข้นต่ำของ etazolates กระตุ้นการสร้างsAPPαในเซลล์ประสาทของแบบจำลองสัตว์แสดงให้เห็นว่า etazolates ยังเป็นยาป้องกันระบบประสาท
สารต้านการอักเสบ
ยากลุ่ม NSAIDs (ยาต่อต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์) NSAIDs ได้แสดงให้เห็นว่ามีกิจกรรมยับยั้งที่อาจเกิดขึ้นกับการผลิตชิ้นส่วน A toxic ที่เป็นพิษ แต่พวกเขายังสามารถต่อต้านกระบวนการอักเสบที่มีอยู่ในโรคอัลไซเมอร์เช่นการกระตุ้นการแสดงออกของ chemokine การผลิตไซโตไคน์และ ของไนตริกออกไซด์ ดังนั้น NSAIDs ยังสามารถดำเนินการป้องกันโรคอัลไซเมอร์ได้โดยลดการผลิตAβ42 (พิษ) ส่วนหรือยับยั้งกลไกการอักเสบซึ่งรวมถึงการกระตุ้น astrocytes และ microglia ในการศึกษาเชิงสังเกตบางคนเห็นว่าบุคคลที่รับยากลุ่ม NSAIDs มีความเสี่ยงลดลงจากโรคอัลไซเมอร์ถึงแม้ว่าสิ่งนี้จะเกี่ยวข้องกับระยะเวลาของการบำบัดและการพิจารณาเมื่อมีการดำเนินชีวิต ในบรรดา NSAIDs ที่ได้รับการวิเคราะห์ในการป้องกันเบื้องต้นของโรคอัลไซเมอร์, naproxen และ celecoxib ถูกกล่าวถึง อย่างไรก็ตามยาทั้งสองนี้ไม่ได้นำไปสู่การพัฒนาด้านความรู้ในผู้ป่วยสูงอายุ นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นว่าการใช้ celecoxib ช่วยเพิ่มความเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือดดังนั้นการใช้งานของมันถูกขัดจังหวะในระยะแรก ไอบูโพรเฟน ยังได้รับการทดสอบเพื่อป้องกันโรคอัลไซเมอร์ แต่การใช้งานนั้นไม่ได้แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพที่ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ
สารประกอบที่ทำหน้าที่เกี่ยวกับโปรตีนเอกภาพ
โปรตีนเอกภาพมีหน้าที่ในการก่อตัวของ neurofibrillary tangles ซึ่งเป็นลักษณะทางพยาธิวิทยาพร้อมกับการสะสมของโล่β-amyloid ของโรคอัลไซเมอร์ ภายใต้สภาวะปกติเอกภาพเป็นส่วนหนึ่งของโครงร่างเซลล์ประสาทของเซลล์ประสาท ฟอสโฟรีเลชั่นที่ผิดปกติและมากเกินไปของโปรตีนนี้จะช่วยสนับสนุนการรวมตัวกันของมันในเส้นใยเกลียวคู่ที่จับคู่ซึ่งสะสมอยู่ในระดับเซลล์ภายในซึ่งก่อให้เกิดการพันกันของเซลล์ประสาท หลังส่งเสริมการเสื่อมของเซลล์และเซลล์ประสาทและการตายของเซลล์ประสาท ปัจจุบันสารประกอบที่มีศักยภาพที่ทำหน้าที่ต่อต้านการสะสมของโปรตีนเอกภาพฟอสฟอรัสรวมถึงสารยับยั้งไคเนสที่ส่งเสริมฟอสโฟรีเลชั่น ไคเนสเหล่านี้รวมถึง GSK-3 (glycogensynthase kynase-3) และ CDK-5 (ไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซโคล -5) อย่างไรก็ตามจนถึงปัจจุบันมีการทดสอบสารบางชนิดที่อยู่ในสารประเภทนี้ในมนุษย์ ในบรรดาโมเลกุลที่สามารถยับยั้ง GSK-3 นั้นมี ลิเทียมไฮโดรคลอไรด์ที่ ใช้สำหรับความผิดปกติทางจิตบางอย่าง ในเรื่องเกี่ยวกับโรคอัลไซเมอร์พบว่าการบริหารจัดการลิเธียมเรื้อรังก่อให้เกิดการลดลงของโปรตีนเอกภาพฟอสฟอรัสและยังนำไปสู่การปรับปรุงประสิทธิภาพการเรียนรู้
นอกจากนี้ กรด valproic ยังเป็นยาอีกชนิดหนึ่งที่สามารถยับยั้ง GSK-3 ได้ โดยทั่วไปแล้วกรด valproic ใช้ในการรักษาโรคลมชัก แต่เมื่อไม่นานมานี้กลุ่มนักวิทยาศาสตร์ชาวอังกฤษได้แนะนำว่าสารนี้สามารถย้อนกลับขั้นตอนแรกของโรคอัลไซเมอร์ได้ หลังจากการทดลองในสัตว์ทดลองหลายครั้งซึ่งแสดงให้เห็นว่าการบริหารงานของกรด valproic ทำให้หน่วยความจำดีขึ้นและนำไปสู่การลดการก่อตัวของคราบจุลินทรีย์ชุมชนวิทยาศาสตร์ยังได้ทดลองกับบุคคลที่ได้รับผลกระทบจากโรคอัลไซเมอร์
สารประกอบที่น่าสนใจอีกอย่างหนึ่งดูเหมือนว่าเป็น เมทิลีนบลู ซึ่งเป็นสารประกอบที่รู้จักกันดีในทางห้องปฏิบัติการเนื่องจากมันถูกใช้เป็นสีย้อมเซลล์และเนื้อเยื่อ อย่างไรก็ตามในทางการแพทย์นั้นการใช้มันเกี่ยวข้องกับโรคปากนกกระจอกและกระเพาะปัสสาวะอักเสบในขณะที่ในห้องครัวใช้สีย้อม มีการตั้งข้อสังเกตว่าการบริหารช่องปากของเมทิลีนบลูซึ่งเป็นที่รู้จักภายใต้ชื่อทางการค้าของ Rember ® ช่วยชะลอความจำแย่ลงในผู้ที่เป็นโรคอัลไซเมอร์
เมทิลีนบลูจึงดูเหมือนว่าจะมีคุณสมบัติต่อต้านเอกภาพป้องกันการก่อตัวของ tangles neurofibrillary เนื่องจาก phosphorylation ผิดปกติของโปรตีนเอกภาพและเมื่อให้กับบุคคลที่ได้รับผลกระทบจากโรคอัลไซเม
